Средства, влияющие на тонус сосудистой стенки

Лекарственные средства, преимущественно влияющие на тонус сосудистой стенки

Гладкие мышцы вообще и гладкие мышцы сосудов в частности по своим анатомо-функциональным свойствам существенно отличаются от поперечно-полосатой мускулатуры.

Гладкомышечные клетки имеют веретенообразную форму и циркулярно (от лат. circularis - круговой, по кругу) расположены в стенке сосуда. Гладкомышечные клетки сосудов, так же как и клетки миокарда, соединены между собой вставочными дисками - нексусами (от лат. nexus - соединение), через которые электрические импульсы передаются с клетки на клетку.

Так же как и в поперечно-полосатой мускулатуре, сокращение гладких мышц происходит благодаря скольжению относительно друг друга нитей актина и миозина. Однако в отличие от клеток скелетной мускулатуры и миокарда в гладкомышечных клетках нити актина и миозина не объединены в регулярно повторяющиеся саркомеры со строго определенной структурой. Поэтому гладкомышечные клетки при их исследовании под микроскопом утрачивают характерную для скелетной мускулатуры и миокарда поперечную исчерченность. Отсюда и название этой группы клеток - гладкие или гладкомышечные клетки. В гладкомышечных клетках нити актина гораздо длиннее, чем в поперечно-полосатой мышце, и многие из них прикрепляются непосредственно к внутренней поверхности клеточной мембраны. Не исключено, что именно благодаря отсутствию организованных саркомеров и большой длине нитей актина, гладкомышечные клетки развивают напряжение в большем диапазоне длины, чем скелетная или сердечная мышца. Благодаря такому строению гладкомышечные клетки хорошо приспособлены к длительному сокращению, на обеспечение которого в отличие от поперечно-полосатой мышцы требуется небольшое количество энергии - гладкая мышца на единицу площади поперечного сечения при напряжении расходует в 100 - 500 раз меньше энергии, чем скелетные и сердечная мышцы.

Клетки гладкой мускулатуры, так же как и клетки поперечно-полосатой и сердечной мускулатуры, обладают потенциалом покоя, но величина его ниже и колеблется в пределах от -40 до -65 мВ. Величину потенциала покоя гладкомышечных клеток в основном определяют трансмембранные ионные токи ионов К⁺. Большая роль в формировании потенциала покоя принадлежит так называемому трансмембранному К⁺-каналу выпрямленного направленного внутрь калиевого тока (этот термин означает, что ионы К⁺ с большей легкостью проникают через этот канал в клетку, чем выходят через него в межклеточное пространство).

Потенциал действия гладкомышечных клеток в отличие от клеток поперечно-полосатой и сердечной мышц генерируется не ионами Na⁺, а ионами Са²⁺, которые проникают в клетку через медленные потенциалзависимые кальциевые каналы, поэтому изменение заряда мембраны происходит медленнее, а сам потенциал действия называют «медленно нарастающим». Ток ионов Са²⁺, вызывающий деполяризацию (фаза 0 потенциала действия), направлен внутрь клетки.

Фаза реполяризации потенциала действия осуществляется преимущественно за счет выхода из клетки ионов К⁺ как через калиевые каналы медленного выпрямления, так и через активируемые ионами Са²⁺ калиевые каналы.

Сокращение гладкомышечных клеток вообще и гладкомышечных клеток сосудов в частности может быть вызвано не только деполяризацией их клеточной мембраны, обусловленной входом ионов Са²⁺ внутрь клетки, но и за счет так называемого фармакомеханического сопряжения, или эффекта, т.е. за счет не электрических, а химических факторов, вызывающих сокращение гладкой мышцы или, другими словами, без генерации потенциала действия. Примером фармакомеханического сопряжения может служить сокращение гладкомышечных клеток сосудов в ответ на стимуляцию α₁-постсинаптических адренорецепторов норадреналином.

В этом случае после взаимодействия норадреналина с α₁-адренорецепторами происходит возбуждение сигнального G_q-белка, расположенного на внутренней поверхности мембраны гладкомышечной клетки сосуда, который активирует внутриклеточный фермент фосфорилазу С, а он в свою очередь инициирует повышение содержания в гладкомышечной клетке вторичных мессенджеров диацилглицерола и инозитолтрифосфата. Далее процесс может развиваться следующим путем.

Диацилглицерол активизирует в клетке фермент диацилглицеролзависимую протеинкиназу С, который вызывает фосфорилирование медленного хемоуправляемого трансмембранного тока Са²⁺-канала, через который ионы Са²⁺ поступают в клетку, где они запускают цепь последовательных биохимических процессов, инициирующих сокращение клетки.

Инозитол-1,4,5-трифосфат достигает саркоплазматического ретикулума, где «открывает» специализированный канал, через который ионы Са²⁺, депонированные в саркоплазматическом ретикулуме, выходят в цитоплазму, где взаимодействуют с внутриклеточным белком кальмодулином. Образовавшийся комплекс «кальций-кальмодулин» активирует кальций-кальмодулинзависимую протеинкиназу G, которая переводит трансмембранные медленные хемочуствительные кальциевые каналы в открытое состояние, и ионы Са²⁺ поступают внутрь клетки.

В нормальных физиологических условиях концентрация ионов Са²⁺ в цитоплазме клетки колеблется в пределах 10^-6- 10^-7 моль/л. В тех случаях, когда концентрация ионов Са²⁺ в гладкомышечных клетках опускается ниже 10 ⁸ моль/л, они начинают расслабляться. Обычно такое состояние развивается в результате гиперполяризации (увеличения отрицательного заряда) клеточной мембраны. Гладкомышечные клетки отличаются от клеток поперечно-полосатой или сердечной мускулатуры, поскольку процесс удаления ионов Са²⁺ и/или поглощения его саркоплазматическим ретикулумом происходит достаточно медленно. Удаление ионов Са²⁺ влечет за собой дефосфорилирование головок миозина и они теряют способность взаимодействовать с нитями актина.

Гиперполяризация клеточной мембраны достигается путем блокады трансмембранных потенциалзависимых К⁺-каналов или путем фармакомеханического взаимодействия, например путем возбуждения b₂-адренорецепторов. Возбуждение b₂-адренорецепторов, расположенных на мембранах гладкомышечных клеток сосудов, влечет за собой активацию сигнальных G_S-белков, которые в свою очередь активируют фермент аденилатциклазу.

Последний способствует увеличению содержания внутри клеток вторичного мессенджера цАМФ. Однако гладкомышечные клетки в отличие от клеток поперечно-полосатой и сердечной мускулатуры, где цАМФ активизирует не цАМФ-зависимый фермент протеинкиназу А, а специализированную протеинкиназу, вызывающую дефосфорилирование головок миозина, в результате они теряют способность взаимодействовать с нитями актина. Другими словами, если в клетках поперечнополосатой и сердечной мускулатуры увеличение содержания цАМФ в клетках сопровождается повышением их сократительной способности, то в клетках гладкой мускулатуры, в том числе и гладкомышечных клетках сосудов, увеличение содержания цАМФ влечет за собой их расслабление.

Имеются также данные о том, что в гладкомышечных клетках цАМФ способствует поглощению ионов кальция Са²⁺ саркоплазматическим ретикулумом, что тоже вносит свой вклад в расслабление клеток.

Сердечно-сосудистые средства. Средства, влияющие на тонус сосудистой стенки для лечения сердечно сосудистых заболеваний