Кардиотонические лекарственные средства - сердечные гликозиды

К сердечным гликозидам относятся лекарственные средства растительного происхождения, обладающие способностью повышать силу сердечных сокращений. Эту группу средств достаточно широко используют в клинической практике для лечения сердечной недостаточности, как правило, хронической.

Лечебные свойства сердечных гликозидов были известны еще древним египтянам, но внедрение их в клиническую практику связывают с именем английского врача У.Уайтеринга (W. Withering), который в 1785 г. из листьев растения наперстянки пурпурной выделил гликозид - дигитоксин, явившийся основоположником этой группы ЛС.

В настоящее время сердечные гликозиды в основном получают из разных видов наперстянки (из наперстянки пурпуровой - дигитоксин, наперстянки шерстистой - дигоксин, целанид), ландыша (коргликон), строфанта (строфантин К), горицвета (настой травы горицвета, содержащий адонизид).

Помимо классификации, подразделяющей сердечные гликозиды на основе растительного сырья, из которого их получают, лекарственные средства этой группы классифицируют по их способности преодолевать клеточные барьеры, т.е. на гидрофильные (полярные), хорошо растворимые в воде и, следовательно, практически не растворимые в жирах (коргликон, строфантин К) и липофильные (неполярные), хорошо растворимые в жирах (дигоксин, дигитоксин, целанид). Липофильные сердечные гликозиды хорошо всасываются в ЖКТ и быстро связываются с белками плазмы крови. Гидрофильные сердечные гликозиды, напротив, плохо всасываются в ЖКТ и обладают низким сродством к белкам плазмы крови. Гидрофильные сердечные гликозиды вводят только парентерально, преимущественно внутривенно.

Так как сердечные гликозиды выделяют из растительного сырья, их фармакологическая активность существенно различается. Это связано как с условиями произрастания, так и с видом растения. Для оценки активности сердечных гликозидов используют биологическую стандартизацию, сущность которой состоит в определении наименьшей дозы сердечных гликозидов, вызывающей остановку сердца в систолу у большинства подопытных лягушек или кошек. Эту величину принимают за единицу и обозначают соответственно 1 ЛЕД (лягушачья единица действия) или 1 КЕД (кошачья единица действия). Так, например, активность 1 г строфантина составляет 43 000 - 58 000 ЛЕД или 5 800 -7 100 КЕД, т.е. 1 г строфантина может вызвать остановку в систолу соответственно 43 000 - 58 000 лягушачьих и 5 800 - 7 100 кошачьих сердец.

По химической структуре сердечные гликозиды являются сложными органическими соединениями, состоящими из Сахаров (гликона) и несахарной части (агликона или генина).

Фармакологическое (кардиотоническое) действие сердечных гликозидов обусловлено наличием в составе их молекул агликона, тогда как остаток сахаров, входящий в молекулу сердечных гликозидов (гликон), собственно кардиотонической активностью не обладает, но существенно влияет на растворимость сердечных гликозидов, их способность преодолевать клеточные мембраны, связываться с белками плазмы крови, элиминацию, т.е. на фармакокинетические параметры.

Спектр фармакологической активности сердечных гликозидов достаточно широк, но основное их действие связано со способностью влиять практически на все функции сердечной мышцы.

Благодаря наличию специальных транспортных механизмов сердечные гликозиды легко проникают в клетки сердца. Однако непосредственно в миокарде сердечные гликозиды распределяются неравномерно. Так, например, если принять содержание дитоксина в левом желудочке сердца за 100 %, то в правом желудочке его содержание будет составлять 78,2 %, а в предсердиях - 44,9 %, тогда как в других органах, например скелетных мышцах, содержание дигоксина незначительно - 12,9%.

Сердечные гликозиды оказывают на сердечную мышцу несколько типов воздействий.

1. Они увеличивают силу сердечных сокращений и скорость развития напряжения миокарда, что влечет за собой увеличение ударного и минутного объемов сердца, т.е. сердечные гликозиды оказывают на сердечную мышцу кардиотоническое (положительное инотропное) действие. При этом укорачиваются все фазы систолы (систола желудочков включает в себя четыре фазы: асинхронного и изометрического напряжения, а также быстрого и медленного изгнания крови), уменьшается дилатация камер сердца и количество «остаточной» крови в желудочках.

Одновременно с усилением силы сердечных сокращений и укорочением систолы происходит удлинение диастолы, что создает наиболее благоприятный («экономичный») режим работы сердечной мышцы - сильное, резкое сердечное сокращение, сменяющееся относительно длительным периодом «отдыха» миокарда, во время которого происходит восстановление энергетических ресурсов сердечной мышцы.

В основе положительного инотропного действия сердечных гликозидов лежит их способность подавлять активность фермента Na⁺/К⁺-АТФазы, расположенного на мембране кардиомиоцитов и, следовательно, тормозить активность зависимого от АТФазы натрий-калиевого насоса (имеются данные о том, что сердечные гликозиды взаимодействуют со специфичными для них гликозидными рецепторами, расположенными на клеточной мембране в области локализации натрий-калиевого насоса).

Подавление работы натрий-калиевого насоса влечет за собой увеличение внутриклеточной концентрации ионов Na⁺ и снижение внутриклеточной концентрации ионов К⁺. Известно, что между ионами Na⁺ и Са²⁺ существуют конкурентные взаимоотношения - при увеличении содержания ионов Na⁺ в цитоплазме клетки активизируется трансмембранный обмен ионов Na⁺ и Са²⁺, при этом ионы Na⁺ покидают клетку, а приток в цитоплазму ионов Са²⁺ увеличивается. Поступившие в цитоплазму ионы Са²⁺ достигают саркоплазматического ретикулума, где способствуют высвобождению ионов Са²⁺ из цистерн саркоплазматического ретикулума, которые и запускают процесс движения нитей актина и миозина в кардиомиоцитах, т.е. инициируют процесс сокращения.

Сердечные гликозиды являются практически единственными ЛС, которые вызывают стойкое увеличение силы сердечных сокращений даже при длительном их приеме у пациентов, страдающих тяжелыми формами сердечной недостаточности.

Следует также отметить, что положительное инотропное действие сердечных гликозидов существенно более выражено в условиях сердечной недостаточности, тогда как «здоровое» сердце реагирует на них значительно меньше. Это обусловлено тем, что в условиях декомпенсации сердечной деятельности концентрация ионов Са²⁺ в кардиомиоцитах снижается, поэтому вызываемое сердечными гликозидами высвобождение ионов Са²⁺ из цистерн саркоплазматического ретикулума дает более выраженный положительный инотропный эффект.

К сожалению, сердечные гликозиды имеют очень узкую терапевтическую широту. Кардиотоническое действие лекарственных средств этой группы реализуется в тех случаях, когда активность Na⁺/К⁺-АТФазы подавляется приблизительно на 35 - 40 %. В тех случаях, когда активность этого фермента подавляется более чем на 60 %, т.е. в случае передозировки сердечных гликозидов, реализуются токсические эффекты препаратов, обусловленные в основном понижением содержания ионов К⁺ в цитозоле кардиомиоцитов и избыточным накоплением в ней ионов Са²⁺.

2. Одновременно с увеличением силы сердечных сокращений происходит уменьшение числа сердечных сокращений, т.е. реализуется отрицательное хронотропное действие сердечных гликозидов.

В отличие от инотропного действия отрицательное хронотропное действие сердечных гликозидов не связано с их прямым воздействием на сердечную мышцу, а носит в основном рефлекторный характер: в результате повышения напряжения миокарда происходит активизация механорецепторов сердца, расположенных как в предсердиях, так и желудочках сердца, сопровождающаяся уменьшением тонуса симпатического отдела и повышением тонуса парасимпатического отдела периферической нервной системы (кардио-кардиальный рефлекс). Одновременно с этим в результате увеличения ударного объема сердца происходит активизация барорецепторов (от греч.barys - тяжелый; лат.recipio - принимать - рецепторы, воспринимающие механическое растяжение полого органа, обусловленное давлением его содержимого), расположенных в стенке дуги аорты, что также влечет за собой повышение тонуса ядер блуждающих нервов.

Повышение тонуса блуждающих нервов приводит к торможению активности синоатриального узла (водителя ритма) сердца, что и проявляется уменьшением ЧСС.

Имеются также данные о том, что сердечные гликозиды, проникая в ЦНС, в определенной степени могут оказывать прямое активирующее влияние на ядра блуждающих нервов. Этим возможно объяснить тот факт, что липофильные (неполярные) сердечные гликозиды (дигитоксин, дигоксин), т.е. препараты, которые легко преодолевают гематоэнцефалический барьер, оказывают выраженное отрицательное хронотропное действие, тогда как у гидрофильных (полярных) сердечных гликозидов (строфантин К, коргликон), т. е. у препаратов, плохо проникающих в мозг, отрицательное хронотропное действие менее выражено.

3. Под влиянием сердечных гликозидов происходит замедление проведения импульса по сердечной мышце, т.е. снижается ее проводимость - отрицательное дромотропное действие сердечных гликозидов.

Этот эффект сердечных гликозидов максимально выражен в отношении атриовентрикулярного узла и пучка Гиса, что проявляется увеличением рефрактерного периода этих анатомо-функциональных образований сердца. В основе отрицательного дромотропного действия сердечных гликозидов лежит, с одной стороны, их прямое угнетающее действие на проводящую систему сердца, а с другой - повышение тонуса ядер блуждающего нерва.

Отрицательное дромотропное действие, так же как и отрицательное хронотропное действие, более выражено у липофильных сердечных гликозидов.

4.При использовании сердечных гликозидов в субтоксических дозах, а также при их передозировке, реализуется положительное батмотропное действие этих ЛС, т.е. повышение возбудимости миокарда, обусловленное, с одной стороны, снижением содержания в цитоплазме кардиомиоцитов ионов К⁺, а с другой -повышением концентрации внутриклеточного кальция. Эти аномальные сдвиги ионного баланса инициируют появление в желудочках эктопических (от греч. ektopios - удаление от своего места, в данном контексте - смещение очага генерации возбуждения миокарда в необычное для него место) очагов возбуждения, самостоятельно генерирующих импульсы, вызывающие аномальные сокращения сердца.

Таким образом, сердечные гликозиды влияют на все основные функции сердца: сократимость - положительное инотропное действие, автоматизм - отрицательное хронотропное действие, проводимость - отрицательное дромотропное действие и возбудимость - положительное батмотропное действие.

Такое сложное воздействие сердечных гликозидов на функциональную активность сердца, максимально реализуемое в условиях сердечной недостаточности, приводит к следующим результатам:

• увеличиваются ударный и минутный объемы сердца;
• уменьшается остаточный объем крови в левом желудочке;
• уменьшается конечно-диастолическое давление (КДД) в левом желудочке;
• повышается объемная скорость коронарного кровотока вследствие увеличения времени диастолического расслабления и снижения КДД (последнее приводит к уменьшению сдавления внутренних слоев миокарда и, следовательно, к улучшению микроциркуляции в его субэндокардиальных отделах);
• улучшается кровоснабжение почек и увеличивается мочеотделение (диурез) и, следовательно, выведение из организма жидкости, т.е. уменьшается объем циркулирующей крови, что влечетза собой уменьшение венозного возврата к сердцу, другими словами, уменьшается преднагрузка на миокард;
• уменьшается венозный возврат и, следовательно, уменьшается растяжение полости левого желудочка во время диастолы, чтоспособствует снижению напряжения, которое необходимо развить сердечной мышце для изгнания крови в систолу (закон Франка-Старлинга (O.Frank, E. Starling) - сила сокращения волокон миокарда прямо пропорциональна первоначальной величинеих растяжения);
• уменьшение нагрузки на сердечную мышцу улучшает энергетический баланс сердечной мышцы. Однако этот эффект достигается только при адекватном подборе дозы сердечных гликозидов.Следует помнить, что в случае использования неадекватной дозысердечных гликозидов энергетический баланс сердца существенно ухудшается;
• увеличение насосной функции сердца способствует восстановлению адекватного кровоснабжения внутренних органов и тканей организма, что влечет за собой восстановление их нормальной функциональной активности;
• в условиях сердечной недостаточности при использованииадекватных доз сердечных гликозидов происходит уменьшение общего периферического сопротивления, что влечет за собой уменьшение постнагрузки на миокард, которое также вносит свой вкладв улучшение энергетического статуса миокарда. Не исключено,что снижение общего периферического сопротивления происходит вследствие уменьшения тонуса симпатического отдела периферической нервной системы;
• замедление проведения возбуждения по сердечной мышце способствует купированию наджелудочковых тахикардии и/или та-хиаритмий, сопутствующих сердечной недостаточности, что, естественно, приводит к улучшению как внутрисердечной, так исистемной гемодинамики;
• уменьшение венозного возврата и увеличение насосной функции левого желудочка способствуют разгрузке малого круга кровообращения и, следовательно, улучшению газообмена в легких,что влечет за собой уменьшение одышки;
• устранение одышки влечет за собой увеличение содержания вкрови кислорода и снижение концентрации углекислоты. Уменьшение содержания углекислоты способствует понижению ее активизирующего влияния на дыхательный центр продолговатого мозга, что в свою очередь способствует нормализации дыхательной функции.

На ЭКГ эти эффекты сердечных гликозидов реализуются в виде:

• укорочения интервала QT, которое происходит в результатеукорочения систолы и является первым электрофизиологическимпроявлением действия сердечных гликозидов;
• увеличения интервала RR, что свидетельствует о замедленииритма сердечных сокращений;
• удлинения интервала PQ, что отражает замедление скоростипроведения импульса от предсердий к желудочкам;
• депрессии сегмента ST («корытообразный» сегмент ST. Депрессия сегмента STсвидетельствует о насыщении организма сердечными гликозидами.

Помимо влияния на функциональную активность сердечной мышцы сердечные гликозиды воздействуют и на все возбудимые ткани, в том числе на ЦНС, ЖКТ. Это действие в основном проявляется в условиях повышенной чувствительности организма к сердечным гликозидам и/или их передозировке. Так, сердечные гликозиды могут вызвать тошноту, рвоту, диарею. Эти нарушения обусловлены как прямым раздражающим действием сердечных гликозидов на слизистую оболочку ЖКТ, так и возбуждающим влиянием на хеморецепторы триггерной (пусковой) зоны рвотного центра продолговатого мозга.

Кроме того, в больших дозах, особенно у пожилых людей, сердечные гликозиды могут вызвать нарушение деятельности ЦНС, проявляющееся в возникновении головных болей, беспокойства, бессонницы, диареи, нарушении зрения.

Сердечные гликозиды в клинической практике в основном используют для лечения хронической сердечной недостаточности и некоторых наджелудочковых аритмий, например пароксизмальной мерцательной аритмии, а также некоторых форм острой сердечной недостаточности.

Особое значение имеет вопрос о возможности применения сердечных гликозидов у пациентов, страдающих ИБС и особенно острым инфарктом миокарда. Это связано с тем, что сердечные гликозиды могут вызывать уменьшение объемной скорости коронарного кровотока за счет повышения уровня ионов Са²⁺ в гладкомышечных клетках коронарных сосудов.

Кроме того, вызываемое сердечными гликозидами увеличение сократительной способности сердца, а следовательно, повышение потребности сердца в кислороде, у пациентов, страдающих выраженным стенозирующим атеросклерозом коронарных артерий, т.е. у пациентов, у которых миокард находится в условиях неадекватного снабжения кислородом, может спровоцировать приступ стенокардии, а у пациентов, страдающих острым инфарктом миокарда, вызвать увеличение зоны инфаркта. В связи с этим сердечные гликозиды у пациентов, страдающих ИБС, используют только при выраженной сердечной недостаточности, параллельно назначая лекарственные средства, обладающие коронаролитическим действием, а у пациентов с острым инфарктом миокарда - только в случаях, требующих неотложного повышения насосной функции сердца, - отек легких, кардиогенный шок, и только при неэффективности других лечебных мероприятий.

Выбор того или иного сердечного гликозида и способа его введения обусловливается соответствующими показаниями. Для лечения острой сердечной недостаточности используют сердечные гликозиды для внутривенного введения - строфантин К, коргликон. Эти сердечные гликозиды оказывают быстрое, выраженное, но относительно непродолжительное действие, тогда как для лечения хронической сердечной недостаточности используют липофильные сердечные гликозиды - дигоксин, дигитоксин, целанид и др.

По скорости реализации кардиотонического действия сердечные гликозиды можно расположить в порядке убывания следующим образом: максимальная скорость - строфантин К > коргликон > целанид > дигоксин > дигитоксин.

Так, например, максимальный кардиотонический эффект от строфантина К (внутривенно) развивается через 15 - 30 мин, тогда как кардиотонический эффект дигитоксина (per os) развивается через 8 - 12 ч.

Сердечные гликозиды достаточно медленно выводятся из организма (например, период полувыведения строфантина составляет 22 - 24 ч, препарат полностью прекращает действовать - через 2 - 3 сут., период полувыведения дигитоксина - 5 сут., а полное прекращение действия наступает через 2 - 3 нед.), что при их курсовом применении способствует кумуляции препаратов в организме.

Именно способность кумулироваться в организме, а также крайне узкая терапевтическая широта приводят к тому, что передозировка (интоксикация) сердечных гликозидов наблюдается у каждого четвертого пациента, проходящего курсовое лечение препаратами этой группы.

В случае появления признаков интоксикации сердечными гликозидами (развитие АВ-блокады, предсердная экстрасистолия, желудочковая экстрасистолия, токсические явления со стороны ЦНС и ЖКТ) лечение этими препаратами прекращают, а в случае, если симптомы интоксикации выражены незначительно, переходят к терапии более низкими дозами препаратов.

Помимо этого для лечения интоксикации сердечными гликозидами для восстановления нормального электролитного баланса кардиомиоцитов используют соли калия (например, препарат калия хлорид), соли магния (например, препарат магния сульфат), лекарственные средства, понижающие уровень ионов Са²⁺ (например, препарат трилон Б); одновременно следует назначить препарат унитиол, который образует с сердечными гликозидами нерастворимые комплексы, легко выводимые с мочой. В случае, когда наблюдается резкое падение сократительной способности миокарда, применяют негликозидные кардиотоники, для лечения нарушений сердечного ритма используют антиаритмики (например, препараты амиодарон, лидокаин, морацизин), в случае выраженной брадикардии и/или атриовентрикулярной блокады внутривенно вводят препарат атропин.